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奥拉帕尼+紫杉醇治疗晚期胃癌宣告失败

  近期阿斯利康公司宣布考察奥拉帕尼联用紫杉醇治疗晚期胃癌/胃食管结合部癌患者的 Ⅲ 期试验 GOLD 研究,由于未达到主要终点:改善患者总生存,而宣告失败。研究的具体数据将在近期会议中报告。医脉通报道。

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  据 PARP 抑制剂奥拉帕尼的制造商阿斯利康发布的消息,一项比较奥拉帕尼联用紫杉醇方案与紫杉醇+安慰剂方案治疗晚期胃癌患者的 Ⅲ 期试验 GOLD 研究,由于并未达到研究的主要终点——改善总生存 OS,而宣告失败。

  研究纳入了525位患者,来自于中国大陆、台湾、日本、韩国,均为前线治疗后发生进展的胃和胃食管结合部(GEJ)癌症患者。研究的主要终点为 OS,次要终点为无进展生存(PFS)、安全性和缓解情况。研究数据目前暂未公布,将会在即将进行的医学会议上进行报告。

  “GOLD 研究的结果显示奥拉帕尼+紫杉醇方案存在生存获益的数值上的趋势,但是我们很失望的看到这种趋势未达到统计学显著”,阿斯利康的首席医学官 Sean Bohen 博士表示。

  入组的患者存在至少一个影像学可检测的病灶。在两组中,紫杉醇给药均为 80mg/m2 每周一次,口服奥拉帕尼 100mg 一天两次直到紫杉醇停药,然后剂量增加到 300mg 一天两次。

  研究人员对于来自切除或活检的肿瘤标本均进行了 ATM 表达检测,18%样本检测为阴性。阿斯利康公司表示 ATM 阴性组结果与整体结果相似。此外联用方案组的不良事件(AE)情况与单药紫杉醇组相似。

  “与其它奥拉帕尼相关研究相比,GOLD 研究中使用的剂量更低”,Bohen,“我们将会公布 GOLD 研究的结果,并且仍对奥拉帕尼治疗其它类型肿瘤可能存在临床活性充满信心,包括该药已获批治疗 BRCA 突变的卵巢癌患者。”

  在 GOLD 研究之前,一项 Ⅱ 期试验显示奥拉帕尼+紫杉醇具有临床活性,尤其是在 ATM 低表达的患者中。在该研究中,123位患者分别接受了奥拉帕尼+紫杉醇(n=61)或紫杉醇+安慰剂(n=62)的方案。14%的患者为 ATM 表达阴性。患者接受了6-10周期紫杉醇序贯奥拉帕尼的维持剂量 200mg 每天两次。

  总体来讲,PFS 方面,联用组 vs. 单药组(下同)分别为3.91个月 vs. 3.55个月(HR=0.80,80%CI 0.62-1.03,单侧P=0.131)未达到主要终点。但是中位 OS 方面分别为13.1个月 vs. 8.3个月(HR=0.56,80%CI 0.41-0.75,P=0.005),客观缓解率两组相似。

  在 ATM 低表达的患者中,两组 PFS 分别为5.29个月 vs. 3.68个月(HR=0.74,80%CI 0.51-1.08,P=0.157)。中位 OS 方面研究发表时联用组尚不能统计而单药组为8.2个月(HR=0.35,80%CI 0.22-0.56,P=0.002)。

  ≥3级 AE 方面联用组发生率为 75.4%,单药组为74.2%。严重 AE 方面单药组发生率更高,(联用组 vs. 单药组:27.9% vs. 37.1)。最常见导致剂量改变的 AE 为嗜中性粒细胞减少症(联用组 54.1% vs. 单药组 37.1%)。

  除了胃癌领域,一系列研究继续在其它癌症领域中评估这个 PARP 抑制剂的疗效,包括乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。一项研究正在探索该药辅助治疗 BRCA 突变且 HER2 阴性乳腺癌患者的疗效(NCT02032823)。另一项研究在评估 BRCA 胚系突变的胰腺癌患者一线接受奥拉帕尼的效果(NCT02184195)。两项 Ⅲ 期研究在评估奥拉帕尼联用血管生成抑制剂西地尼布的疗效(NCT02502266、NCT02446600)。

  目前美国已批准在三线或更多线化疗后使用奥拉帕尼治疗 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者。此外,该药在治疗 BRCA1/2 突变或 ATM 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者方面也作为潜在治疗方案获得了突破性疗法的认证。